医药网7月16日讯　自2020年1月《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）发布以来，国家药监局已连续发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则》等多个文件，促进真实世界研究助力药物研发。

 

　　笔者从Clinical Trials网站检索获知，截至2021年5月18日，全球已完成的真实世界研究项目共1010个。就国家和地区而言，欧洲、美国、中国包揽前三，已完成真实世界研究项目占全球近80%。就研究主题而言，真实世界研究关注最多的是血管疾病、心脏疾病、精神障碍、精神分裂、呼吸道疾病以及免疫系统疾病共六种（见表）。除已完成的近千项研究外，还有千余项真实世界研究处于正在招募等活跃状态。

 

 

　　首先需要明确的是，药物临床研究的主流仍是随机对照试验（RCT），真实世界研究更多的是起到补充作用，是对于一些样本量少、试验风险高、RCT难以开展的药物研究的一种补充。相较于国外真实世界研究主要应用于肿瘤及罕见病领域，在我国目前真实世界研究框架下，儿童药及罕见病用药、中医经验方及医疗机构制剂、高风险植入类医疗器械将大大获益。

 

　　儿童药及罕见病用药  儿童药物研发，需通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科用药的可及性及使用规范性。因此，真实世界研究作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。

 

　　罕见病多发于儿童，种类繁多、患病人数较少，与普通儿童药研发相比，罕见病用药面临更多困难与挑战。针对因科学、伦理或实施等方面的原因而无法开展传统随机对照临床试验的情况，真实世界数据可以作为单臂研究的历史或外部对照。

 

　　中医经验方及医疗机构制剂  对于名老中医经验方、医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。可根据产品的特点、临床应用情况以及数据适用性等方面的考虑，选择不同的研发策略。例如，可以探索将观察性研究代替或部分代替常规临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性。在观察性研究的基础上，再通过随机对照试验进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。

 

　　高风险植入类医疗器械  高风险植入类医疗器械直接进入人体内，风险极高，难以广泛开展随机对照临床试验；特别是市场上首次出现的高风险植入类医疗器械，在上市前临床评价中，难以确认产品的远期疗效和风险，识别罕见严重不良事件。可利用真实世界数据进行该类产品的上市后研究，评估产品的远期安全性、有效性，完成产品的全生命周期临床评价。

 

 

　　当前，全球医疗健康数据极大丰富并在加速增长。从大规模研究队列的快速识别和建立，到人工智能辅助的临床决策支持系统，大数据正在改变着医学研究与实践，同时也为真实世界研究提供强有力的数据支持。真实世界数据（RWD）是真实世界证据（RWE）的基础，没有高质量且适用的真实世界数据，真实世界证据就无从谈起。因此，从真实世界数据到真实世界证据的转化成为该类研究的重要一环。

 

　　就目前真实世界研究现状而言，RWD向RWE的转化存在两大难题：一是虽有海量数据但质量不高；二是各自为据、共享性较差。要想解决上述难题，需“两步走”，即标准先行，再打通院内及院外。

 

　　标准先行  根据《指导原则》等相关文件，真实世界数据的潜在来源包括但不限于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、前瞻性研究设计中主动收集的反映患者健康状况的数据等。高质量的真实世界数据（可作为真实世界证据）应符合以下几点要求：研究环境和数据采集接近真实世界、合适的对照、更全面的效果评价、有效的偏倚控制、恰当的统计分析、证据的透明度和再现性、合理的结果解释以及各相关方达成共识。因此，在研究实践中，要尽可能保留患者就诊及随访等的原始数据，只有在原始数据上做数据治理，才可能产生适用于临床科研、药物研发及监管审批的真实世界证据。值得欣慰的是，目前越来越多的医院和机构已逐渐重视高质量数据的产出，使其在临床各环节尽量接近科研级标准。

 

　　与此同时，2017年我国药监部门正式加入ICH，当前，我国正在大力推行ICH规则，现已出台多项指南文件。在《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》中，药监部门也明确指出要参考ICH E11（R1）指南。是否与ICH保持一致，将是决定我国真实世界研究能否行稳致远的关键因素。

 

　　数据联通  大数据造就了互联网医院的快速发展。对于真实世界研究，除传统医院外，互联网医院等院外的数据作用不容小觑。甚至可以说，真实世界研究相当一部分数据依赖互联网医院以及其他一些社会机构。尤其当前，互联网医院备受资本青睐，数字化诊疗发展日新月异，如何将互联网医院数据与传统医院数据有效联通，形成适用于临床研究的真实世界证据，是监管部门以及业界学界需要关注的问题。

 

　　要想完成数据联通，在数据标准相对统一的前提下，广义上讲有两条路径可走：一是自上而下的监管路径，二是自下而上的行业路径。前者需要监管部门出台指南等相关规定，鼓励甚至“强制”院内外数据共享与联通；后者则需要通过协会、学会以及各院之间的自发性共享，逐渐扩大共享范围，形成一定的数据联通规模。