随着，随着Delta变异株在全球范围的广泛传播，疫情防控的难度也进一步提升。如何研究和优化疫苗接种策略，提升对疫情的防控，尤其是遏制Delta变异株的持续传播是疫苗行业的紧迫目标。

关于免疫程序完成之前的跨厂家混打、第三针接种，以及不同技术路线疫苗的序贯免疫能否进行、能否应对变异株，都是近期行业关注的焦点。

混打与替换

近日，中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，目前我们国家在疫苗接种的过程中，不同技术路线的疫苗是不能进行替换的，也就是说，如果首针接种了两针次的灭活疫苗，后续就要用灭活疫苗来完成。如果首针接种了三针次的重组蛋白新冠病毒疫苗，后续的第二针、第三针，也只能用重组蛋白新冠病毒疫苗来完成。假如存在特殊情况，导致无法用同一个企业的疫苗来完成接种，那么后续可以用不同厂家生产的相同技术路线的疫苗来替换完成后续的接种。例如国药中生的灭活疫苗，或者科兴生物的灭活疫苗，都是属于相同技术路线的疫苗。

由此可见，在完成疫苗说明书上标明的免疫程序之前，跨技术路线疫苗的混打是不可行的。仅在特殊情况下，部分不同厂家的灭活疫苗产品之间是可以替换的。

灭活疫苗的第三针

国内已经附条件批准上市或者批准应急使用的灭活疫苗，前期都是按照两针的免疫程序开展的临床试验。因此，理论上需要对三针的免疫程序进行临床试验验证，观察安全性、免疫原性等各项指标的变化，然后得到研究结论，从风险收益比的角度判断能否施打第三针。

今年7月，由江苏省疾病预防控制中心、科兴生物、复旦大学等多家单位合作，在预印本论文平台medRxiv发布了题为《18-59岁健康成年人接种克尔来福^®第三剂的免疫原性和安全性，以及免疫持久性：双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中期结果》的文章。研究结果显示，两剂科兴生物的新冠灭活疫苗克尔来福，能够让人体产生良好的免疫记忆，接种第三剂后安全性良好，并能够迅速诱导强烈的免疫反应，中和抗体滴度显著提高，接种第三剂后28天中和抗体滴度比第二剂后28天中和抗体滴度增加了3-5倍，且第三剂与第二剂间隔时间越长，增长倍数越高。由此可见，接种第三剂理论上增强了免疫反应，但该研究并未针对Delta变异株进行研究和讨论。

因此，制定和实施第三剂的接种方案，应综合考虑当地的疾病流行情况、感染风险、疫苗供应等相关因素。根据当前形势，从中短期来看，确保更多的人完成两剂接种应该是更优先事项。是否接种第三剂则需要更多针对Delta等变异株的临床试验数据，并等待有关部门基于临床数据的进一步研究和分析来制定方案。

序贯免疫

序贯免疫也称异源初免-加强策略(Heterologous prime-boosting strategy)，涉及不同技术路线的疫苗依次免疫。根据免疫学理论和过往其他疾病疫苗使用中积累的经验，序贯免疫的效果往往优于同种疫苗的连续使用。其主要的原理是，不同技术路线的疫苗有不同的抗原展现形式，免疫系统通过识别各种形式的抗原，能够训练产生更加平衡和全面的免疫反应。因此，通过序贯免疫策略加强各种已有疫苗的效果，能够在不专门针对变异株开发新疫苗的前提下，为应对变异株的流行提供了一种非常高效的解决方案。

疫苗作为一种药物，不同疫苗的依次使用，存在潜在的药物相互作用风险，因此需要通过临床研究来证实序贯免疫策略的安全性。对于序贯免疫的临床试验，一般除了安全性，还要看到免疫原性应当优于其中任何一种疫苗，或者弥补了某一种疫苗的短板，例如中和抗体、抗原特异性的细胞免疫反应等。

由于不同技术路线疫苗的序贯免疫会产生多种排列组合，临床试验一般也涉会设计多种接种方案，并分别观察该接种方式的安全性、免疫原性。目前，国内已经有一些疫苗厂商的序贯免疫研究进入临床阶段。

今年4月，江苏省疾控中心登记了一项“重组COVID-19疫苗（Ad5载体）和基于RBD的蛋白亚基疫苗的序贯免疫研究”。该研究将在120名接种过康希诺腺病毒新冠疫苗（Ad5-nCoV）的健康成人受试者中，开展针对Ad5-nCoV和智飞重组新冠疫苗（ZF2001）的序贯免疫安全性和免疫原性的临床研究。

8月9日，艾棣维欣生物制药披露了其登记的两项临床试验，其中包括“一项探索在18岁以上健康成年已接种新冠灭活疫苗受试者中加强免疫新冠DNA疫苗的安全性和免疫原性的随机、开放、阳性对照设计的I/II期临床试验”，以及另一项“随机、开放设计、阳性对照评估在健康成年及老年受试者中注射不同剂量新冠DNA疫苗并进行灭活疫苗加强免疫的II期临床研究”。

两项临床试验分别在已接种灭活疫苗的人群上利用DNA疫苗进行加强免疫，和利用DNA疫苗进行初免并利用灭活疫苗进行加强。试验目的分别是考察DNA疫苗能否作为灭活疫苗的加强针，以及灭活疫苗能否作为DNA疫苗的加强针。

截至目前，我国疫苗接种已超过17亿剂次，其中主要是灭活疫苗，已经广泛投入应用并证明了安全性和免疫原性。而mRNA疫苗、DNA疫苗作为新一代的核酸疫苗，其优势是细胞免疫反应比较强，与诱导体液免疫为主的灭活疫苗能够形成良好互补。我们期待序贯免疫的临床试验获得良好的临床数据，则核酸疫苗和灭活疫苗的强强联合将为应对Delta等各种变异株为人们提供新的武器。